面对病毒类呼吸系统传染,连花清瘟胶囊/颗粒治疗效果如何?

目前,各地新冠肺炎疫情呈高发态势,根据互联网上对各地疫情传染高峰预测看,截止2023年1月底,各地都会陆续出现不同程度的感染高峰期。而治疗感冒的药品中,连花清瘟纷纷入选居民常备药清单。关于连花清瘟在病毒类系统传染病方面的治疗效果如何,可以看看这篇述评报告。

连花清瘟胶囊/颗粒是在中医络病理论指导下开发的一种治疗病毒类呼吸系统传染病具有代表性的中成药,自上市以来20年间一直以中国知网,万方和PubMed数据库为依据,以“连花清瘟”和“Lianhua Qingwen”为主题词进行检索,先后发表连花清瘟的研究论文950多篇,从中医处方组成,基础实验数据和临床试验数据等多个维度系统介绍了连花清瘟胶囊/粒(以下简称连花清瘟)在病毒类呼吸系统传染病中的疗效。

其SCI论文将近100篇,中文850多篇,内容包括中医理论,药学研究,药效研究,临床研究和Meta分析等、临床用药分析及其他不同视角包括2020-2022年间新冠肺炎疫情中关于连花清瘟治疗新冠肺炎的论文共120篇,表明连花清瘟对新冠肺炎疫情救治起到了积极的促进作用。

一、从连花清瘟处方组成看疗效

“连花清瘟”药名取自组方“连翘”与“金银花”这两种代表性药味“连花”,而非“莲花”;“瘟,疫也”(《集韵》)“疫,民皆疾也”(《说文》)今常并称指有传染性并能造成流行的疾病,例如流感和新冠肺炎均属中医瘟疫范畴。根据《中国疫病史鉴》的记载,西汉以来的两千多年中,我国共发生瘟疫流行300多次,平均每隔6年就有1次,这与过去20年病毒类呼吸系统传染病的暴发频率大致相同。中医药在抗疫理论总结与临床实践中积累了丰富经验,连花清瘟就是结合了中医药二千多年瘟疫疾病的病机,荟萃三朝古方而化裁形成。在东汉张仲景《伤寒杂病论》中麻杏石甘汤和清代吴鞠通《温病条辨》中银翘散的基础方上,吸取了明代吴又可《温疫论》中治疗疫病时使用大黄的药物经验,广藿香芳香化湿护脾胃、红景天增强免疫固正气、祛邪扶正并重,体现“清瘟解毒,宣肺泄热”治疗特色。

麻杏石甘汤自汉代张仲景《伤寒论》创制以来,后世医家推崇为清泄肺热的代表方剂,近年在流感、新冠肺炎等治疗中发挥了重要的作用。一项纳入8项随机对照临床试验,涉及1214例流感患者的荟萃(Meta)分析显示,麻杏石甘汤临床总有效率、24 h体温疗效,均优于感冒清胶囊、磷酸奥司他韦等其他抗流感药物,且安全性良好。

银翘散出自清代吴鞠通所着《温病条辨》一书,清解外邪有良效,常用麻杏石甘汤合治病毒类呼吸系统疾病。Ann Intern Med(《内科年鉴》)前瞻性,随机对照,多中心麻杏石甘汤合银翘散联合奥司他韦治疗甲型H1N1流感410例临床研究发表,经过5天的治疗后,麻杏石甘汤合银翘散组,麻杏石甘汤合银翘散磷酸奥司他韦组退热中位时间较非干预对照组分别缩短37%(P<0.001)及47%(P<0.001)。麻杏石甘汤联合银翘散与磷酸奥司他韦组退热中位时间比单纯磷酸奥司他韦组缩短19%(P<0.05),表明两方联合应用对病毒类呼吸系统传染病有确切疗效。另外两者结合使用能够对肺炎进行有效的治疗,对患者的临床症状进行改善,并且无明显的不良反应发生。

文献记载,麻杏石甘汤与银翘散是古代治疗瘟疫类疾病的经典著作,也是新冠疫情期间出现频率很高的古代经典。基础研究表明,麻杏石甘汤在体外对不同亚型流感病毒均有有效的抑制作用(甲型流感的H1N1,H6N2,H9N2亚型和乙型),两首著名的方剂在体外对流感病毒引起的细胞生成细胞因子和趋化因子IL-6,IP-10,TNF-α,IL-8,CCL5的表达都有抑制作用。网络药理学分析表明麻杏石甘汤具有干预病毒吸附,抑制病毒增殖,调节抗体免疫系统和保护宿主细胞的抗病毒抗炎作用;麻杏石甘汤涉及到269个活性成分,以及成分相关靶点288个,通过抗病毒、抑制炎症反应、调节免疫相关信号通路,发挥治疗重型新冠肺炎作用。据明代著名医学家吴又可在《温疫论》中运用大黄治疗疫病的经验来源于中医“肺者,大肠之相表也”理论基础,连花清瘟在组方时吸取了大黄通腑清肺,通腑泻肺,通腑安肺的经验;药效研究表明大黄抗新冠病毒及变异株药理活性强,且能抗流感病毒,HIV病毒和HBV病毒而抗炎解热镇痛。

红景天具有调节免疫,抗炎,抗氧化应激和改善循环的功效,在呼吸系统疾病的治疗上被广泛应用。由此可见,连花清瘟组方来源于汉代,明代和清代三个朝代治疗瘟疫的著名方剂,近代临床及药效研究和网络药理学研究也证实了其在流感和新冠肺炎等疾病中的具体疗效。

二、从实验数据看连花清瘟的疗效

连花清瘟是一种13个药味复方制剂,具有多成分,多途径地表现在抗流感病毒,新冠病毒,抑菌退热抗炎止咳等方面,化痰等诸多系统药效作用通过数据挖掘,网络药理学及分子对接等现代技术正不断诠释其多重药效作用物质基础。

1、广谱抗病毒作用的连花清瘟多环节抑制病毒

通过治疗给药和预防给药证实,连花清瘟可多环节抑制甲型流感病毒H3N2,具有综合抑制、预防病毒吸附、抑制病毒吸附后复制增殖以及直接杀伤病毒作用。此外,研究证实连花清瘟明显抑制流感病毒FM1、副流感病毒,有效抑制呼吸道合胞病毒(RSV)、肠道病毒71(EV71)、柯萨奇病毒。

最新研究证实,连花清瘟显著抑制新冠病毒(SARS-CoV-2)活性,具有剂量依赖性,且抑制病毒感染细胞空斑形成,显著抑制SARS-CoV-2诱导炎症因子TNF-a,IL-6,MCP-1和IP-10的mRNA 过度表达,呈剂量依赖关系。该实验室还证实,连花清瘟对新冠病毒omicron变异株感染诱导的细胞病变具有明显的抑制作用,达到抗新冠病毒的作用。

另一项研究显示,感染新冠病毒小鼠体重下降,平均下降百分比最高为5.75%。与模型组比较,连花清瘟组小鼠感染后第3天和第5天体重可明显抑制体重下降(P<0.01),改善肺组织炎症。

2、具有广谱抑菌作用的连花清瘟可抑制流感病毒

多家科研机构证实,连花清瘟有效抑制金黄色葡萄球菌、流感杆菌、肺炎球菌等,抑制金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌甲氧西林耐药菌株细菌生物膜形成。研究表明,连花清瘟可抑制流感病毒A/PR/8/34继发耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的重症肺炎,抑制病毒叠加细菌感染导致的肺上皮细胞黏附因子表达,抑制组织中促炎因子IL-6、IL-8、TNF-α表达,降低炎症细胞的浸润,还证实连花清瘟可缓解H1N1继发性金黄色葡萄球菌感染所致肺损伤 。

3、有退热抗炎、止咳化痰作用连花清瘟抑制炎性细胞

连花清瘟抑制家兔耳缘静脉注射大肠杆菌内毒素后引起的体温升高 ,对三联菌苗耳缘静脉注射引起的家兔发热有解热作用。该药可抑制多种致病因素引起的肺部感染和炎症反应,通过抑制IKK/IκB/NF-κB信号通路,抑制炎性细胞浸润,改善肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞连接蛋白表达,缓解肺组织损伤;降低PM 2.5急性暴露大鼠肺泡灌洗液和血清中IL-1、IL-6、TNF-α水平,抑制肺部炎症损伤;抑制中性粒细胞在气道和肺组织中聚集,改善肺组织病理损伤。体外和体内实验均证实该药通过降低MCP-1表达量和单核巨噬细胞在肺部感染灶的趋化和募集,降低病理性炎症损伤,阻断急性肺损伤模型动物病情进展。此外连花清瘟可延长小鼠氨水引咳的咳嗽潜伏期,减少咳嗽次数,减少豚鼠枸橼酸引咳的咳嗽次数,增加小鼠气管段酚红排泌量,从而稀释痰液,便于排出。

4、药效物质基础看连花清瘟

连花清瘟治疗新冠肺炎药理活性成分研究,基于HRMS和智能非靶向数据挖掘以及全新的ACE2生物色谱技术,成功鉴定体内85个连花清瘟相关成分,其中苦杏仁苷、野黑樱苷、甘草酸、连翘苷A、连翘苷I、大黄酸、芦荟大黄素等均与ACE2有亲和力,通过SPR、ACE2活性抑制和分子对接实验进一步进行活性评价,发现大黄酸,连翘酯苷A,连翘酯苷I,新绿原酸及其异构体均对ACE2具有较高的抑制作用。这些化合物可过阻断新冠病毒S蛋白与ACE2结合以及结合在新冠病毒S蛋白-ACE2复合体表面抑制SARS-CoV-2,协同发挥防治COVID-19的作用。

研究表明,连花清瘟通过AGE-RAGE通路调节IL-6的表达,明显抑制LPS诱导的炎症反应。进一步针对连花清瘟中的主要活性成分槲皮素、木犀草素、黄芩素进行药效物质基础研究发现,这些成分能够结合稳定结合在IL-6受体的β亚基,具有阻断Sars-Cov-2的Spike蛋白激活IL-6受体潜在作用,提示连花清瘟调节免疫抗新冠病毒的作用,可能是通过活性成分抑制病毒激活的IL6R/IL6/IL6ST通路相关。

三、连花清瘟疗效的临床数据

连花清瘟自新药研发之初就已经运用了临床循证医学的研究手段,随后围绕甲流和新冠肺炎等不同类型的病人都遵循循证研究的要求并进行了标准的制定、权威临床研究和得到坚实可靠临床数据支持。

1、Ⅲ期临床研究显示连花清瘟治疗流感安全有效

采用随机、双盲、阳性药平行对照、多中心临床试验设计方法,纳入流行性感冒(毒热袭肺证)患者416例,随机分为试验组312例和对照组104例,疗程3天。结果:连花清瘟明显提高证候疗效和体温疗效显效率(试验组vs对照组,78.1% vs 59.0%;72.7% vs 57.1%);提高单项症状的消失率(发热分别为92.1% vs 79.0%;恶寒91.4% vs 81.9%;咽干咽痛66.0% vs 50.0%;肌肉酸痛81.0% vs 70.5%;咳嗽44.4% vs34.4%),缩短发热起效时间(3.98h vs 5.57 h),提高体温复常率(93.5% vs 82.2%),均P<0.05,且试验组未见不良反应发生。

2、治疗H1N1流感随机双盲、对照、多中心临床研究

2009年甲流疫情期间,由全国9家研究单位共同参与,采用随机、双盲、双模拟、西药磷酸奥司他韦对照、多中心临床研究方法,结果显示①流感样症状缓解时间:连花清瘟胶囊组与磷酸奥司他韦组分别为69 h和85 h(P>0.05)。②病毒核酸转阴时间:连花清瘟胶囊组与磷酸奥司他韦组分别为(108±36)h和(101±34)h(P>0.05)。③连花清瘟减少疾病的严重程度和发热、咳嗽、咽痛、乏力症状持续时间,连花清瘟胶囊优于磷酸奥司他韦(P<0.05)。结果表明,连花清瘟胶囊在病毒核酸转阴时间及流感症状缓解时间方面与磷酸奥司他韦相当,但连花清瘟胶囊明显减少了疾病的严重程度和症状的持续时间,研究中未发现药物相关不良事件发生。

3、连花清瘟治疗新冠肺炎确诊患者前瞻性、随机对照、多中心临床研究

2020年,9所医院和20多家医院参加完成了连花清瘟治疗新冠肺炎的前瞻性、随机性、对比性、多中心临床研究,将284例患者随机分为对照组(仅常规治疗)和治疗组(常规治疗加连花清瘟每次4丸、每日三次),疗程14天。研究证实:治疗组能改善发热,乏力,咳嗽等临床症状,减少症状持续时间3天,肺部炎症好转,临床治愈率19%。转重症率下降50%。用于新冠肺炎的治疗是安全而有效的。研究结果发表在Phytomedicine(影响因子5.656),被Ann Rheum Dis、Signal Transduct Target Ther、Matter等知名期刊他引200余次。

4、连花清瘟治疗新冠肺炎无症状感染者前瞻性、随机对照、多中心临床研究

2022年,连花清瘟治疗新冠肺炎无症状感染者前瞻性、随机对照、多中心临床研究结果显示:治疗组14天核酸转阴率高于对照组(48.33% vs. 26.67%,P=0.014)。治疗组患者核酸转阴时间较对照组缩短7天(7.5 天 vs. 14.5 天,缩短近50%,P= 0.018);与对照组相比,治疗组在隔离观察期间出现症状转为确诊轻症和普通病例的比例也较低(35.00% vs. 66.67%,p<0.001),无记录严重不良事件。该研究发表于J Integr Complement Med(影响因子 2.579)。

5、连花清瘟治疗新冠肺炎密切接触者前瞻性、开放标签、真实世界临床研究

针对高暴露风险人群(包括密接、次密接、同一空间、同食、同住等情况)的连花清瘟前瞻性开放标签1976 例真实世界研究结果显示:隔离医学观察期间治疗组核酸检测阳性率显着低于对照组(0.27% vs. 1.14%,P =0.0174),密接及次密接人群应用连花清瘟后核酸检测阳性率较对照组降低76%,且服用连花清瘟具有良好的安全性。文章发表于Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine(影响因子2.64)。

四、连花清瘟疗效从上市后荟萃(Meta)分析

荟萃分析(Meta分析)是一种以临床研究为基础,对相同科学问题的研究成果进行对比和综合,并与个别研究相比较的统计学方法,Meta分析可以通过融合大量的相关研究对药物疗效及安全性进行较为准确的估算,有助于探讨各项研究证据之间的一致性。

1、连花清瘟治疗流感的Meta针对性分析

一项纳入5项连花清瘟与奥司他韦治疗甲流疗效比较的随机对照Meta分析研究中,纳入总样本量为620例患者,结果:与奥司他韦组相比,连花清瘟组症状持续时间较短,退热时间[WMD=-4.65,95% CI(-8.91~-0.38),P=0.030]、咳嗽[WMD=-9.79,95% CI(-14.61~-4.97),P<0.0001]、喉咙痛[WMD=-13.01,95% CI(-21.76~-4.27),P=0.004]、身体疼痛[WMD=-16.68,95% CI(-32.33~-1.03),P=0.040]均明显改善,证实连花清瘟在治疗甲流方面优于奥司他韦。

一项纳入10项连花清瘟治疗流感的随机对照Meta分析研究中,纳入总样本量为1525例患者,结果:连花清瘟在缓解流感症状方面优于奥司他韦,缩短头痛、咽痛、咳嗽、周身酸痛、乏力消失时间,退热时间。临床疗效优于利巴韦林[RR=1.53,95% CI(1.24,1.90)],体温疗效优于氨咖黄敏胶囊[RR=1.37,95% CI(1.19,1.57)],均P<0.05,证实与奥司他韦、利巴韦林和氨咖黄敏胶囊相比,连花清瘟有效治疗流行性感冒。

2、连花清瘟治疗新冠肺炎的Meta针对分析

一项通过检索7个中英文数据库,涉及 3793 名受试者包括42项研究的Meta分析显示,连花清瘟可改善新冠肺炎患者流感样症状(OR=3.18,95%CI=2.36~4.29,P<0.001),呼吸急促(OR=10.62,95%CI=3.71~30.40,P<0.001),疗效(OR=2.49,95%CI=1.76~3.53,P<0.001),恢复期(WMD=-2.06,95%CI=-3.36~-0.75,P=0.002),病情加重(OR=0.46,95%CI=0.27~0.77,P=0.003),表明连花清瘟联合常规药物疗法治疗新冠肺炎有较好的疗效[24]。

一项针对连花清瘟治疗新冠肺炎有效性和安全性的Meta分析中,纳入13项随机对照研究涉及1398例患者,结果显示,与单用西药比较,联合应用连花清瘟可显著提高发热、咳嗽、气短、乏力症状消失率及总体有效率(OR = 2.51, 95% CI [1.73, 3.64], P < 0.001),缩短发热时间(MD = -1.00, 95% CI [-1.04, 0.96], P < 0.001),且未增加不良反应发生率(OR = 0.65, 95% CI [0.42, 1.01], P = 0.06)。

一项针对连花清瘟联合西药治疗新冠肺炎有效性和安全性的Meta分析,纳入了5项随机对照临床研究,总样本量涉及1152例患者,连花清瘟组、连花清瘟联合西药组的CT好转率分别是单用西药组的1.36倍和1.32倍,联合用药显著提高发热、咳嗽、疲劳、咳痰、气短和肌肉酸痛症状的消失率,降低转重症率,最重要的是连花清瘟和西药联合应用与单用西药的不良反应无显著差异。

一项针对连花清瘟联合西药治疗新冠肺炎的有效性和安全性Meta分析,纳入了6项随机对照临床研究,总样本量涉及856患者,结果显示,与单用西药比,联合应用连花清瘟可以显著提高发热、咳嗽、气短、乏力症状的消失率及总体有效率(OR = 2.51, 95% CI [1.73, 3.64], P < 0.00001),缩短发热时间(MD = -1.00, 95% CI [-1.04, 0.96], P < 0.00001),而且并未增加不良反应发生率(OR = 0.65, 95% CI [0.42, 1.01], P = 0.06)。

另外Meta分析显示连花清瘟使用安全性较好,对连花清瘟上市到2021年2月间217例临床研究不良反应进行Meta分析,涉及本品种用于流感,呼吸道感染,肺炎及新冠肺炎等多种疾病的治疗,结果表明连花清瘟或者与常规药物联合应用,不良反应发生率均低于常规药物组(P<0.001)。未发现连花清瘟相关肝肾功能损伤。Meta分析中发现的连花清瘟主要不良反应与国家药品不良反应监测中心监测到的恶心、腹泻、呕吐、皮疹、瘙痒等不良反应相一致。

此外,值得一提的是,“中药连花清瘟在流行性感冒中的应用研究”曾获2011年度国家科技进步二等奖,“中药连花清瘟在新型冠状病毒肺炎中的研究与应用”获2020年度河北省科技进步一等奖。截至2022年12月,连花清瘟推向市场已将近20年,目前已经有大量的理论、基础及临床研究资料正在或者已经验证了连花清瘟在病毒类呼吸系统传染性疾病中的有效性及安全性,并且清楚表明了这个药的临床价值。

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