《自然·免疫学》:肿瘤“流放”T细胞!科学家首次揭示肿瘤通过淋巴管外排T细胞之谜

在临床治疗中,最让人无奈的可能是免疫排斥型肿瘤了。

 

这类肿瘤看上去明明被T细胞包围了,但是免疫治疗效果却不尽如人意。究其原因,在于肿瘤周围的这些T细胞只围观不动手。

 

为了破免疫排斥型肿瘤设的局,科学家们付出了不少努力。有研究发现,肿瘤相关成纤维细胞产生的胶原纤维会沉积在肿瘤实质周围,形成了一道保护屏障,T细胞过不去只能隔墙观望[1]。

 

也有研究团队在研究包围在肿瘤周围的T细胞究竟是从哪里来的,纽约大学朗格尼健康中心Amanda W. Lund团队就是其中之一。

 

近日,Lund团队在著名期刊《自然·免疫学》上发表了一项重要研究成果[2],让我们再一次见识到了肿瘤对付免疫细胞的手段。

 

他们发现,在肿瘤的调控下,肿瘤相关淋巴管内皮细胞会产生趋化因子CXCL12,T细胞(主要表达干性标志物TCF1)表面的受体CXCR4结合并识别CXCL12后,就会顺着淋巴管离开肿瘤内部,被封存在肿瘤的周围。

 

需要注意的是,这个过程还受肿瘤抗原的调节。具体来说,高亲和力抗原可以下调CXCR4,并上调CXCL12诱饵受体的表达,从降低而T细胞对CXCL12的敏感性,增加T细胞留在肿瘤内的机会。遗憾的是,肿瘤中存在大量低亲和力抗原,以及低亲和力抗原呈递细胞,因此肿瘤中很多T细胞被排到肿瘤之外。

 

不过,Lund团队的研究表明,抑制CXCR4的活性或者CXCL12的产生,可以让T细胞留在肿瘤内,增强治疗效果。

 

《自然·免疫学》:肿瘤“流放”T细胞!科学家首次揭示肿瘤通过淋巴管外排T细胞之谜插图

论文首页截图

 

近年来,科学家已经注意到,淋巴管的存在与免疫抑制有关。

 

在临床前模型中,也有科学家注意到CD4或CD8阳性T细胞会通过淋巴管离开肿瘤微环境[3]。不过背后的机制,一直还无人知晓。

 

Lund团队推测,淋巴管介导了效应CD8阳性T细胞的外排,进而限制了具有广泛功能的T细胞在肿瘤微环境中的积累。他们以黑色素瘤为研究对象,验证了上述推测。

 

与其他研究一样,他们也在黑色素瘤小鼠模型中观察到了免疫排斥现象:肿瘤周围的淋巴管附近聚集了大量的CD8阳性T细胞,而肿瘤中T细胞却非常少。

 

《自然·免疫学》:肿瘤“流放”T细胞!科学家首次揭示肿瘤通过淋巴管外排T细胞之谜插图1

黑色素瘤小鼠模型中的免疫排斥现象

 

如果抑制肿瘤相关淋巴管的形成的话,肿瘤中的T细胞就会增加。由于循环中的T细胞水平保持不变,且淋巴管缺陷的肿瘤微环境中T细胞增殖水平降低,因此可以认为淋巴管确实是肿瘤外排T细胞的通道。

 

基于小鼠体内的实验,Lund团队发现具有肿瘤抗原特异性的T细胞会被排出肿瘤,即使是表达高亲和力TCR的T细胞也被排出肿瘤。从转录组水平来看,瘤内的CD8阳性T细胞富集了在耗竭期间上调的基因,而排到肿瘤之外的CD8阳性T细胞则富集了在耗竭期间下调的基因。

 

值得注意的是,被排出肿瘤的干性标志物TCF1阳性,而保留在肿瘤内的T细胞不表达。我还记得埃默里大学医学院Haydn Kissick团队2019年发表在《自然》上的一项重磅研究成果[4]:肿瘤中存在的干细胞样CD8阳性T细胞是免疫治疗的关键,它们会与抗原呈递细胞相互作用,组成一个个独立的抗癌“根据地”。

 

《自然·免疫学》:肿瘤“流放”T细胞!科学家首次揭示肿瘤通过淋巴管外排T细胞之谜插图2

干细胞样T细胞是免疫治疗的基石[5]

 

将这两个研究结合起来看,就会发现,肿瘤通过淋巴管的外排作用,拔除了免疫细胞在肿瘤中的“根据地”。

 

在对比人体数据和小鼠数据之后,Lund团队还发现从肿瘤微环境中排出的T细胞与富集在免疫治疗响应者肿瘤中的T细胞更为相似。因此,抑制T细胞外排,就有可能增强患者对免疫治疗的反应。

 

要想找到抑制T细胞外排的方法,就得先搞清楚肿瘤相关淋巴管调控T细胞外排的机制。

 

Lund团队的研究结果表明,肿瘤相关淋巴管内皮细胞会产生趋化因子CXCL12,CXCL12与T细胞表面的受体CXCR4结合后,会促进T细胞顺着淋巴管离开肿瘤,被封存在肿瘤的外围。而阻断CXCL12-CXCR4信号通路,就可以将T细胞留在肿瘤内。

 

《自然·免疫学》:肿瘤“流放”T细胞!科学家首次揭示肿瘤通过淋巴管外排T细胞之谜插图3

CXCL12与T细胞外排

 

有意思的是,CXCR4的表达水平取决于TCR的亲和力,TCR与抗原的亲和力越强,CXCR4的水平越低,T细胞留在肿瘤内的可能性就越大;TCR与抗原的亲和力越低,CXCR4的水平越高,T细胞留在肿瘤内的可能性就越小。Lund和他的同事认为,肿瘤微环境中的抗原极其多样,而这种多样性及亲和力的差异,会导致肿瘤内效应T细胞的异质性较强。

 

上述机制表明,CXCL12-CXCR4信号通路是提高免疫治疗效果的关键所在。基于小鼠的研究,Lund团队发现,CXCR4抑制剂确实能提高PD-L1抑制剂的治疗效果,甚至特异性消除淋巴管的CXCL12就可以显著抑制肿瘤的生长。

 

总的来说,Lund团队这个研究阐明了肿瘤相关淋巴管外排T细胞的机制,以及被外排的T细胞类型和特点,让我们对癌症免疫治疗有了新的认知。

 

更重要的是,他们还找到了改善免疫治疗效果的潜在方法。Lund和他的同事表示,未来他们会围绕肿瘤相关淋巴管展开更深入的研究,寻找更多延长T细胞在肿瘤内停留时间的方法。

 

参考文献:

[1].Grout JA, Sirven P, Leader AM, et al. Spatial positioning and matrix programs of cancer-associated fibroblasts promote T cell exclusion in human lung tumors. Cancer Discov. 2022. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1714

[2].Steele, M.M., Jaiswal, A., Delclaux, I. et al. T cell egress via lymphatic vessels is tuned by antigen encounter and limits tumor control. Nat Immunol. 2023. https://doi.org/10.1038/s41590-023-01443-y

[3].Li Z, Tuong ZK, Dean I, et al. In vivo labeling reveals continuous trafficking of TCF-1+ T cells between tumor and lymphoid tissue. J Exp Med. 2022;219(6):e20210749. doi:10.1084/jem.20210749

[4].Caroline S. Jansen, Nataliya Prokhnevska, Viraj A. Master, et al. An intra-tumoral niche maintains and differentiates stem-like CD8 T cells[J]. Nature, 2019.  DOI:10.1038/s41586-019-1836-5

[5].Kumar Vodnala S, Restifo NP. Identifying the source of tumour-infiltrating T cells. Nature. 2019;576(7787):385-386. doi:10.1038/d41586-019-03670-6

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